Die Erweiterung "Afterbirth" für The Binding of Isaac: Rebirth wird am 30. Oktober 2015 für PC erscheinen (passend zu Halloween) und knapp zehn Euro kosten. Konkrete Termine für die Konsolen-Umsetzungen stehen noch nicht fest. Das Add-on soll die Spielzeit laut den Entwicklern um mehr als 100 Stunden erweitern. Ein "Gier-Modus" rund um Risiko und Belohnungen (der sich komplett anders spielen soll), ein neues abschließendes Areal für das Hauptspiel inkl. Boss, tägliche Quests bzw. Runs, zehn Herausforderungen, ein spielbarer Charakter (Lilith; Mother of Demons), über 1000 neue Räume und mehr als 120 Gegenstände (über 525 insgesamt) sind vorgesehen. Hinzu kommen neue Raumtypen, weitere Gegner, zusätzliche Transformationen, mehr Achievements etc.

• Greed Mode: a whole new game mode with a heavy focus on risk/reward that is a completely new way to play featuring new endings and a final boss.
• Expanded main game: a new final area has been added to the main game along with another new final boss and ending.
• Daily Runs: compete for highscore / best time on the leader boards in these daily seeded runs.
• 10 totally new and awesome challenges
• 1000+ new rooms, as well as new tiny rooms, closets and giant arching hallways. 
• a totally new playable character, Lilith, mother of demons. 
• 120 new items! not counting tons of new pickups, chests, pills, bombs, cards etc. taking the item count up beyond 525!
• 4 new alternate chapters with new chapter specific enemy types, visual themes, and surprises.
• a new seed code combo page, as well as a butt ton of new seed codes that mod the game. 
• a greatly expanded soundtrack!
• new room types like, trap rooms, double treasure rooms, and ultra rare closets!
• a greatly expanded and updated hud system
• tons of new secret transformations
• 8 new bosses
• 25+ new enemies
• updated item combo system
• far too many new achievements 
• 20 million new co-op babies