Die Handlung knüpft an Teil 6 an, erzählt aber eine neue Geschichte mit anderen Figuren. Hauptfigur Ethan besucht ein Haus in Dulvey (Louisiana), um dort seine verschollene Frau Mia Winters zu suchen. Vor Ort trifft er auf die Bakers, eine ebenfalls verschwundene Familie, deren Mitglieder die Fähigkeit besitzen, ihre Körper zu regenerieren und so unsterblich zu werden. Sie sind nicht allein, sondern der Spieler wird regelmäßig von einer altersschwachen Frau und einem Mädchen erschreckt. Der finstere Anfang soll aber nur eine Facette bzw. Schicht der "Zwiebel" Resident Evil sein, die noch andere Schauplätze offenbaren soll. Das Messer ist die erste Waffe des Spiels, später kamen während der Spielsession eine Pistole, eine Shotgun, eine Magnum, ein Flammenwerfer sowie eine Kettensäge hinzu. Die Käfer sollen auch später noch sehr präsent sein.
Nachdem auch die Familie dem Spieler ein paar Schreckmomente beschert hat, trifft man auf "Hologramme" genannte Monster und "finale Bosse". Auf drei Stück davon ist der Redakteur offenbar schon getroffen, eine davon habe er mit Hilfe eines Autos bekämpft. Zu Beginn des Spiels müsse man jede Menge Schlüssel finden, um allerlei Türen im Anwesen zu öffnen. Gegner könnten keine Save-Rooms betreten. So genannte "Cages" enthielten Perks wie Lebensenergie, schnelleres Nachladen oder eine Magnum. Um sie zu öffnen, benötigt man Münzen, welche sich in der Geschichte verteilt finden lassen.
Bei den "Hologrammen" handelt es sich um "dunkle Kreaturen", die an Hunter erinnern, sich aber langsamer bewegen. Um sie zu erledigen, müsse man ihre Körperteile abtrennen. Mit Hilfe kurzzeitig nutzbarer Psychostimulanzien lassen sich Objekte in der Umgebung finden. Ob der T-Virus im Spiel auftauche, könne man noch nicht sagen, man wisse aber, dass "die Bakers in ihrem Haus in Luisiana nicht als Bauern beschäftigt sind". Insgesamt soll das Spiel rund 15 Stunden in Anspruch nehmen und 18 alte Goldmünzen bzw. Figuren mit dem Titel "Mr. Everywhere" enthalten, die sich per Schuss einsammeln lassen.
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