Die Story erstreckt sich von der ersten Staffel über die zweite hinweg und deckt noch einen Teil der dritten ab. Laut Ubisoft müsse man aber nicht jede einzelne Folge gesehen zu haben, um die Umsetzung spielen zu können. Jeder, der mal ein paar Episoden verfolgt habe, werde verstehen, worum es geht.
Laut den Machern der Serie, die auch bei der Entwicklung der Geschichte des Spiels mitwirken, habe man sich auch gegen etablierte Figuren entschieden, da über diese bereits viel zu viel bekannt sei und es dementsprechend schwer fallen würde, den Spieler zu überraschen. Elliot hingegen sei ein unbeschriebenes Blatt, seine Amnesie ermögliche es den Autoren die Hintergrundgeschichte des Charakters nach und nach aufzubauen. Denn genau wie im Original wird es auch in den Episoden des Spiels Flashbacks geben, die Ausschnitte aus der Vergangenheit einer Figur zeigen.
Natürlich trifft man in Lost auf vertraute Charaktere wie Jack, Kate, Locke, der einem ab und zu im Dschungel aushilft, oder Hurley, der einen mit Proviant versorgt. Gelegentlich gilt es, im Rahmen von Quests Aufgaben für sie zu erledigen oder Gegenstände zu besorgen. Unklar ist noch, ob die Schauspieler jener Figuren auch für Sprachaufnahmen zur Verfügung stehen, oder ob Synchronsprecher mit ähnlichen Stimmen zum Einsatz kommen werden.
