The Binding of Isaac: Afterbirth+, die nächste Erweiterung für The Binding of Isaac: Rebirth, wird am 3. Januar 2017 für PC via Steam erscheinen . Das Add-on soll 9,99 Dollar kosten. Diejenigen, die bereits Afterbirth besitzen, können die kommende Erweiterung in der ersten Verkaufswoche für 6,66 Dollar erwerben. PlayStation 4, Xbox One sowie eine nicht näher benannte neue Konsole (Nintendo Switch) sollen im Frühjahr 2017 versorgt werden. Umsetzungen für Wii U und PS Vita wird es nicht geben.

Afterbirth+ wird Mod-Tools und zahlreiche neue Inhalte mit sich bringen, darunter 67 Gegenstände, 27 Trinkets, ein neues finales Kapitel mit neuem Endgegner, ein gierigerer Gier-Modus (Greed-Mode), ein weiterer spielbarer Charakter, zwei zusätzliche Transformationen, neue und überarbeitete Bosse sowie Hunderte Räume.