Blizzard verspricht bei Diablo III weitreichende Möglichkeiten zur Charakteranpassung, damit die Spieler jede der fünf Klassen individuell anpassen und ausbauen können. Hierzu können Talismane, Eigenschaften, Verstärkungen, Edelsteine, Rüstungen, Waffen, Färbemittel, Fertigkeiten und Runensteine verwendet werden. Letztere sollen an dieser Stelle näher vorgestellt werden.

Pro Klasse gibt es mehr als zwanzig Fertigkeiten und der Spieler kann aus diesen Pool bis zu sieben auswählen. Fertigkeiten erlauben es dem Spieler in erster Linie, besondere Angriffe auszuführen und Zauber zu wirken, aber es gibt auch defensive Fertigkeiten, Fähigkeiten zum Beschwören von Dienern, zum Fallenstellen, oder um dem Spieler die Bewegung auf dem Schlachtfeld durch schnelle Fortbewegungsmethoden und Fluchtmanöver zu erleichtern. Die Auswahl der Fertigkeiten erfordert also taktische Entscheidungen und Runensteine gestatten es darüber hinaus das Aussehen und die Funktionsweise dieser Fertigkeiten zu verändern.

Es gibt fünf verschiedene Sorten von Runensteinen: blutrot, indigoblau, obsidianschwarz, golden und alabasterfarben. Jeder Runenstein hat eine andere Wirkung auf die Fähigkeiten. Während ein blutroter Runenstein beispielsweise den Schaden einer Fähigkeit erhöht, könnte ein alabasterfarbener Runenstein einen Betäubungseffekt hinzufügen. Zusätzlich zu ihrer Farbe gibt es Runensteine in unterschiedlichen Stärken. Je höher der Stärkegrad, desto drastischer ist sein Effekt. Von jeder Runensteinsorte gibt es sieben verschiedene Ränge. Über das Fertigkeitenfenster kann man jede seiner Fertigkeiten mit einem Runenstein modifizieren. Welchen Effekt eine Rune auf die jeweilige Fertigkeit hat, wird durch einen Tooltip erklärt (Video: Runenstein-Animationen).

Wirbelwind (Barbar)
Wirbelwind ist eine schon aus Diablo II bekannte Fertigkeit, bei der sich der Barbar wild im Kreis dreht und allen Feinden in seiner Bahn Schaden zufügt.

• Blutroter Runenstein: Verschießt Steinsplitter und Kiesel in alle Richtungen und verursacht so Flächenschaden.
• Indigoblauer Runenstein: Der Barbar ruft weitere kleine Wirbelwinde hervor, die direkten Schaden verursachen.
• Obsidianschwarzer Runenstein: Gewährt dem Barbaren Immunität gegenüber Bewegungsunfähigkeitseffekten.
• Goldener Runenstein: Reduzierte Wutkosten.
• Alabasterfarbener Runenstein: Kritische Treffer verwirren Feinde, wodurch sie für kurze Zeit ihre Verbündeten angreifen.

Reißender Wind (Mönch)
Reißender Wind ist eine Combo-Fähigkeit, bei der der Mönch umstehende Gegner angreift und dabei einen Wirbel aus schmerzhaftem Wind erzeugt, der mit jeder der drei Angriffsstufen in Schaden und Größe zunimmt.

• Blutroter Runenstein: Ein Klingenwirbel erhöht den Schaden von 'Reißender Wind'
• Indigoblauer Runenstein: Vergrößert den Wirkungsbereich der Fertigkeit und schädigt Feinde zusätzlich mit Feuerschaden.
• Obsidianschwarzer Runenstein: Ein dauerhafter Wirbelwind umgibt den Mönch und verursacht Schaden an jedem Gegner, der ihn berührt.
• Goldener Runenstein: Erhöhte Geisteskrafterzeugung
• Alabasterfarbener Runenstein: Die Attacken des Mönchs entfesseln einen mächtigen Sandsturm, der Gegner trifft und sie zurückstößt.

Froststrahl (Zauberer)
Froststrahl ist eine Fertigkeit des Zauberers, die Gegnern Schaden zufügt und ihre Bewegungs- und Angriffsgeschwindigkeit reduziert.

• Blutroter Runenstein: Der Schaden des Strahls erhöht sich bis zu einem Maximalwert, je länger er aktiv ist.
• Indigoblauer Runenstein: Der Zauberer wird von einem wirbelnden Eisregen umgeben, der jeden Gegner beschädigt, der ihn berührt.
• Obsidianschwarzer Runenstein: Reduziert den Schaden des Strahls, verstärkt jedoch die Bewegungsgeschwindigkeitsreduktion.
• Goldener Runenstein: Reduziert die Ressourcenkosten.
• Alabasterfarbener Runenstein: Wenn Feinde von 'Froststrahl' getötet werden, besteht eine Chance, dass sie eine Eisfläche auf dem Boden hinterlassen, die andere Feinde beschädigt, wenn sie sie betreten.

Streuprojektil (Dämonenjäger)
Streuprojektil ist eine mächtige Waffe im Arsenal des Dämonenjägers, mit der er eine Streubombe auf das Ziel schießt, die bei Einschlag detoniert und kleinere Bomben verschießt, die kurz danach explodieren.

• Blutroter Runenstein: Erhöht den Schaden der Einschlagsexplosion.
• Indigoblauer Runenstein: Verschießt zielsuchende Geschosse anstelle von Granaten.
• Obsidianschwarzer Runenstein: Das Streuprojektil  wird hoch in die Luft geschossen und lässt von dort Granaten regnen.
• Goldener Runenstein: Anstelle von Granaten ruft diese Fertigkeit Schattengestalten hervor, die Feinde in der Nähe angreifen und mit jedem Angriff dem Dämonenjäger Leben zuführen.
• Alabasterfarbener Runenstein: Gewährt den Granatenexplosionen einen Betäubungseffekt.

Säurewolke (Hexendoktor)
Säurewolke ist eine Fertigkeit des Hexendoktors, mit der ein säurespuckender Geist beschworen wird, der ätzendes, hautzersetzendes Verderben auf seine unglücklichen Feinde niederregnen lässt.

• Blutroter Runenstein: Verursacht direkten anstatt regelmäßigen Schaden.
• Indigoblauer Runenstein: Vergrößert den Radius, in dem die Fertigkeit Schaden verursacht.
• Obsidianschwarzer Runenstein: Ruft Schleime hervor, die Feinde in der Nähe angreifen.
• Goldener Runenstein: Belegt Feinde mit einer Krankheit, die regelmäßigen Schaden verursacht.
• Alabasterfarbener Runenstein: Der Hexendoktor versprüht eine zielgerichtete Säurewolke.