In The Evil Within 2 versucht Sebastian Castellanos seine Tochter Lily in der albtraumhaften STEM-Welt zu finden und in Sicherheit zu bringen, bevor das ganze System um sie herum zusammenbricht. Zusätzlich zu den Kreaturen, die durch die Straßen streifen, muss sich Sebastian noch mit Menschen wie Stefano und Theodore herumschlagen - psychopathische Individuen, die sich im STEM ihr Heim geschaffen haben und die "geschwächte Welt" nach ihren Vorstellungen verdrehen.