Das Spiel leitet die Handlung gut ein und erklärt die Geschehnisse im zweiten Teil, sodass auch Unwissende nicht ganz ahnungslos bleiben. Nachdem man dann ein paar nervige Kletterpassagen mit Desmond überstanden hat, schlüpft man endlich in die Rolle von Ezio Auditore da Firenze. Man flüchtet mit dem Onkel Mario aus dem Vatikan, wobei man gleich einen kleinen Ausflug durch Rom unternimmt. Nach der kurzen Verteidigung von Monteriggioni reist man letztendlich nach Rom, um Rache an den Erzfeind Cesare Borgia zu nehmen, der Mario Auditore umgebracht hat. Nun könnt ihr endlich Rom in seiner vollen Pracht erleben!
Ihr müsst Niccolò Machiavelli treffen, der euch sogleich auf einen Ausflug durch Rom mitnimmt. Schon hier hat mich die Stadt in ihren Bann gezogen. Alles was man in den letzten Teilen der Reihe gesehen und erlebt hat - zusammengefasst in einer Stadt! Rom kann in seiner Individualität, die Ruinen, Armenviertel, Reichenviertel, Landstücke, Festungen oder Wahrzeichen umfasst, einfach nur gefallen! Die Menschen verhalten sich nicht anders wie in AC 2, sie reissen die gleichen Sprüche und sind sonst eher teilnahmslos. Ein weiterer wichtiger Punkt, der AC: Brotherhood angeblich verbessern werden sollte, war das Kampfsystem. Aggressiver, intelligenter und schneller sollte sie sein. Das Motto des neuen Kampfsystems lautete: "Strike first and strike fast." Ihre Versprechungen hat das Team umgesetzt - Die Gegner sind in der Tat aggressiver und lassen einem keine Zeit, viel zu überlegen. Einmal im Kampf muss man schnell dabei sein die Wachen auszuschalten. Sonst wendet sich das Blatt. Es gibt neue Konter und die Kämpfe schauen um einiges brachialer und geiler aus als früher! Doch wenn man sich an das neue System angepasst hat, kann man die Wachen leicht durchschauen und die Kämpfe vermissen wieder den Anspruch. Dennoch eine deutliche Verbesserung! Neben den Kämpfen wurden noch einige Bemühungen gemacht, das Spiel abwechslungsreicher zu gestalten. So gibt es noch die sogenannten "Leonardo-Missionen", bei denen es euer Ziel ist, die Kriegsmaschinen, die Leonardo da Vinci für Cesare Borgia entwerfen musste, zu zerstören. Bei diesen Missionen zählt es v.a. nicht entdeckt zu werden, ansonsten droht die Desynchronisation! Das hat mir noch gefehlt und die Missionen haben mir persönlich einen großen Spaß bereitet! Zur Belohnung dürft ihr am Ende noch selbst die Maschinen lenken. Ansonsten gibt es noch die üblichen Attentatsmissionen, die noch durch Kurtisanen-, und Diebesmissionen verstärkt wurden. Zusätzlich wurde noch ein neues großes Feature hinzugefügt. In AC: Brotherhood ist man nun selbst der Anführer und man kann dementsprechend neue Assassinen anwerben, sie auf Aufträge durch ganz Europa schicken und sie selbst im Kampf benutzen. Eine gute Idee, doch die Assassinen sind zu stark und verringern nochmals den Anspruch.
Der Multiplayer mach Spaß und bietet dem Spieler noch ein Feature, wenn er die Story schon durchgespielt hat.
Das beste Spiel der Reihe